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首个针对HER2低表达MBC的抗HER2治疗研究公布阳性成果。

2022年2月21日，首个针对HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）的III期DESTINY-Breast04研究，由阿斯利康和第一三共联合公布了研究成果。DS-8201（trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd）相比化疗，能显著改善HER2低表达MBC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），该阳性结果或将重新定义疾病分类，并有望改变乳腺癌治疗格局。

DESTINY-Breast04是一项全球、随机、开放性、注册III期试验，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗既往接受过一线或二线化疗的HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60）HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者。患者以2:1的比例随机接受DS-8201或化疗。

DESTINY-Breast04的主要终点是基于盲态独立中心审查(BICR)的HR阳性乳腺癌患者的PFS。关键次要终点包括所有随机化患者中基于BICR的PFS（不考虑HR状态）、HR阳性乳腺癌患者中的OS和所有随机化患者中的OS（不考虑HR状态）。其他次要终点包括基于BICR和研究者评估的PFS、基于BICR的缓解持续时间和安全性。DESTINY-Breast04研究于2018年12月开始，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心入组了约540例患者。

图1. DESTINY-Breast04研究设计

结果显示，DESTINY-Breast04达到了其主要终点，DS-8201在既往接受过治疗的HR阳性HER2低表达MBC患者中表现出了优于标准化疗的PFS。该试验在不考虑HR状态（HR阳性或HR阴性）的HER2低表达MBC患者中达到了PFS的关键次要终点。该试验还达到了HR阳性乳腺癌患者和中期分析时不考虑HR状态患者的OS的关键次要终点。

并且DS-8201的安全性特征与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题。总体间质性肺病（ILD）发生率与DS-8201在HER2阳性晚期乳腺癌临床试验中观察到的结果一致，由独立评审委员会确定的5级ILD发生率较低。

HER2低表达乳腺癌约占乳腺癌的55%，在HR阳性和HR阴性乳腺癌中均有发生。目前，化疗仍然是内分泌（激素）治疗进展后HR阳性和HR阴性乳腺癌患者的唯一治疗选择。而DESTINY-Breast04研究中，DS-8201被证明针对HER2低表达MBC患者，不论HR表达如何，与标准化疗相比，在PFS和OS方面均显示出具有统计学意义和临床意义的治疗获益，并且安全性可接受，为HER2低表达MBC患者提供了新的更优治疗选择。该研究也进一步揭示了HER2低表达作为一种新的乳腺癌分型的必要性，即以HER2表达状态进行乳腺癌分型即将迎来“三分法”时代，而相应地分类治疗策略也将产生变革。

作为新一代ADC药物，DS-8201采用可裂解的GGFG四肽连接子将具有渗透性的高活性载药与曲妥珠单抗通过半胱氨酸偶联。基于其强效的旁观者效应和较高的药物抗体比（DAR），DS-8201针对HER2低表达MBC具有显著疗效，并由此在DESTINY-Breast04研究中取得了突破性的成果，具体数据还将在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布。

总之，DS-8201在结构和机制上的独特属性赋予了其强大的抗肿瘤活性，针对HER2低表达乳腺癌的研究值得进一步探索，期待未来更多研究数据的披露，让乳腺癌治疗更加精准化，从而造福更多患者。

图2. DS-8201的结构设计

资料参考：

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/enhertu-improves-pfs-and-os-in-her2-low-bc.html

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